每个人出生的时候，身体里都埋藏着一根叫做衰老的炸药。外界不良刺激擦出的火花，会顺着端粒这条导火索，不断的朝着炸药内部延伸。端粒燃尽的瞬间，衰老便会爆发。
说端粒是衰老的导火索，主要因为这种附着在每一个染色体末端的小型结构，会随着细胞的分裂次数不停缩短，通过损耗自己，确保DNA不被侵害。正是基于这种特性，科学界一直将端粒长度，视为衡量衰老进程的黄金标识[1,2]。
目前几乎所有围绕着端粒的抗衰老手段，不是在处心积虑的减缓导火索的燃烧速度，就是在想方设法的延长导火索长度。最近，全球最大抗衰老学术机构NIA（美国衰老研究院）的一位华人科学家，却另辟蹊径，把关注的焦点直接转进了炸药的内部，一举破解了端粒过短与衰老之间的分子关联，并且提出了一种把衰老变为哑炮的“全新”抗衰思路[3]。
这项研究发表在顶级科研期刊《The EMBO Journal》的11月刊上
研究人员首先从天生端粒过短的先天性角化不良症（dyskeratosis congenita）患者体内收集了大量细胞样本后，进行了一系列全面的分析。没想到，端粒过短对细胞造成的最大影响，居然是NAD+水平。
端粒过短对细胞造成的最大影响是NAD+代谢。
这完全就是生物学领域近年来最大的“灯下黑”。NAD+是一种与衰老直接相关的重要代谢物，衰老会加速这种物质的流失，补充NAD+则能反过来延缓衰老[4]。全世界的研究者都知道NAD+和端粒是衰老的重要贡献者，但是从来没有人想到过，这两个贡献者从某种意义上来说其实是一体的。
更有趣的是，短端粒细胞中NMNATs和NAMPT等关键NAD+生物合成酶的活性，并没有发生任何变化，这项结果与普林斯顿大学刚刚公开的一组颠覆性研究数据不谋而合[5]，NAD+水平会随着年龄的增长而下降，问题根本不在于合成能力有所衰退，一切都是因为消耗水平出现了大幅提升。
NAD+下降的原因不在于合成。
后续的实验显示，NAD+消耗飙升的源头，不是此前学界所猜测PARPs，也不是大家最熟悉的“长寿蛋白”Sirtuins，而是NAD+三大消耗酶中曝光率最低但功能最广泛的CD38。而且由于这三大消耗酶会竞争性的抢夺有限的NAD+资源，CD38活性的飙升，直接导致了PARPs失去了修复DNA损伤所需要的燃料，Sirtuins也因再无NAD+可用，丧失了自己的延寿功效。
CD38才是NAD+水平骤减的罪魁祸首
这些现象会引发两个层面的严重问题，首先，NAD+水平骤减与Sirtuins活性的下降，会直接引发线粒体功能的异常，在严重扰乱能量代谢的同时，使体内生成大量活性氧（ROS），对DNA等生物大分子造成严重的损伤。
紧接着，PARPs的活性不足使得DNA损伤无法得到修复，加之端粒“TTAGGG”的结构又格外容易成为活性氧的靶子，端粒缩短和DNA损伤速率被进一步的加大，基因组稳定性骤降，整个细胞在极短的时间内便会被逼入衰老状态。
端粒过短导致NAD+不足，进而引发细胞衰老
这种由NAD+不足所催化的衰老爆发，就是当前科学界对端粒与衰老之间关系的最清晰描述了。如果端粒问题的源头在于CD38消耗了过多的NAD+，那么抑制CD38或是补充NAD+，岂不是就能直接停止衰老？
果不其然，研究人员发现不论是利用基因手段还是药物方式，CD38的活性一旦减弱，细胞的衰老状态就会出现明显好转。不过鉴于CD38参与了太多的必要生理过程，长期抑制这种关键酶的活性并不是一种可行的方法，于是研究人员又分别使用NMN和NR在人体细胞和小鼠体内进行了测试。
这两种NAD+前体显著的恢复了端粒过短引发的线粒体问题，而且由线粒体功能得以修复，活性氧的大幅减少，直接延缓了细胞中端粒的缩短速度，而IL-6、IL-8等炎症因子和P16和P21等衰老标识的大幅降低，也又一次印证了NR与NMN能成功的阻止端粒过短细胞的老化。
补充NAD+全面恢复了端粒过短引发的一系列衰老问题。
参考文献
[1]. Whittemore, K., Vera, E., Martínez-Nevado, E., Sanpera, C., & Blasco, M. A. (2019). Telomere shortening rate predicts species life span. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116(30), 15122-15127. doi:10.1073/pnas.1902452116
[2]. Kennedy, B. K., Berger, S. L., Brunet, A., Campisi, J., Cuervo, A. M., Epel, E. S., . . . Sierra, F. (2014). Geroscience: Linking Aging to Chronic Disease. Cell, 159(4), 709-713. doi:10.1016/j.cell.2014.10.039
[3]. Sun, C., Wang, K., Stock, A. J., Gong, Y., Demarest, T. G., Yang, B., . . . Liu, Y. (2020). Re‐equilibration of imbalanced NAD metabolism ameliorates the impact of telomere dysfunction. The EMBO Journal, 39(21). doi:10.15252/embj.2019103420
[4]. Verdin, E. (2015). NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science, 350(6265), 1208-1213. doi:10.1126/science.aac4854
[5]. Mcreynolds, M., Chellappa, K., Chiles, E., Jankowski, C., Shen, Y., Chen, L., . . . Baur, J. (2020). NAD+ flux is maintained in aged mice. doi:10.21203/rs.3.rs-86538/v1
[6]. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The Hallmarks of Aging. Cell, 153(6), 1194-1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039
文章作者：时光派