自2013年美国哈佛大学教授David Sinclair发现NMN能延长小鼠寿命以来，“不老药”NMN的抗衰功效就不断被挖掘。
目前已经人体临床证实的NMN抗衰功效包括：
- 提升胰岛素敏感性[1]；
- 延缓动脉硬化[2]
- 肌肉萎缩[3]
- 皮肤衰老[4]
- 肠道衰老[5]等等。
最近，日本北海道大学Haruka Wada教授领衔的团队发现，NMN还具有抗癌效果。
这项发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上的新研究表明，癌症干细胞会引发巨噬细胞衰老（巨噬细胞是我们体内负责破坏癌细胞的第一道关卡），但给接种癌症干细胞的小鼠补充NMN可以改善这一情况，可显著阻止肿瘤生长，延长小鼠的生存时间并提升其存活率[6]。
癌症干细胞抑制巨噬细胞增殖，并使其迅速衰老
首先，研究人员将癌症干细胞和免疫细胞（包括巨噬细胞和T细胞等）一起放在培养基中，进行共同培养，来观察癌症干细胞是否会对这些免疫细胞的活性产生影响。
巨噬细胞可以杀死病原体，吸收凋亡和坏死细胞，具有抗感染、抗肿瘤等重要作用[7]；T细胞能更有针对性地识别并消灭特定病原体（避免由病原体累积而引发癌症），并在痊愈之后依旧“保持警惕”，为机体提供长久保护。[8]
观察结果显示，从数量上来看，巨噬细胞的增殖受到了明显抑制。不仅如此，这些巨噬细胞呈现扁平且肥大的圆形，在形态上更接近一种“衰老样状态”。
为了确认这些“显老”的巨噬细胞是否真的已经衰老，研究人员选用了目前应用最广泛的衰老生物标志物之一SA-β-gal来测定巨噬细胞的衰老程度：SA-β-gal活性增加是细胞衰老的过程中的一个最主要特征。
结果显示，这些巨噬细胞中的SA-β-gal活性已经达到测定其为衰老细胞的标准。
图：与对照组（9G）相比，癌症干细胞（8B）导致巨噬细胞衰老（橙色箭头处表示细胞检测出SA-β-Gal阳性）
不仅如此，在随后进行的“细胞衰老相关基因”分析中，研究人员还发现这些巨噬细胞高度表达p21和Glb1这两种已知与细胞衰老紧密相关的基因。
以上发现都证明，和癌症干细胞放在一起培养的巨噬细胞的确“近墨者黑”，进入了衰老状态。
免疫细胞实惨！巨噬细胞并非唯一受害者
这项研究的团队发现，在与癌症干细胞共同培养的环境中，巨噬细胞并不是唯一受影响的免疫细胞，T细胞（能有针对性地识别并消灭特定病原体的免疫细胞）的功效发挥也受到了癌症干细胞破坏。
据观察，尽管癌症干细胞环境中有T细胞浸润，但肿瘤组织却能肆无忌惮地生长。这就表明：在这一环境中，T细胞的活性一定受到了抑制。
进一步研究发现，干扰T细胞正常工作的竟是“叛变的友军”——衰老的巨噬细胞。它会分泌一种强效免疫抑制分子精氨酸酶–1，从而抑制T细胞反应活性，让T细胞出现功能障碍。
正是因为精氨酸酶-1的出现，在有癌症干细胞的环境中，活性受到抑制的T细胞已无法对抗和消灭癌细胞。也正因此，在免疫活性小鼠肿瘤模型中，原本免疫功能正常的小鼠会出现肿瘤。
但挖出精氨酸酶-1还不够，这种由衰老巨噬细胞分泌的物质并不会是始作俑者。真正的幕后黑手，应该是那个促使正常巨噬细胞衰老的家伙。
一番深入研究发现，元凶就是癌症干细胞产生的白细胞介素6，这是一种已知的衰老相关分泌表型细胞因子。
图：敲除白细胞介素6因子后，肿瘤小鼠的存活率大大提升（灰线为未敲除小鼠，蓝色为敲除小鼠）
就是它，“策反”了本该抵御癌症的巨噬细胞——不仅害得巨噬细胞本身无法工作，还唆使它分泌精氨酸酶-1，让友军T细胞也无法工作。
至此，我们来整理一下癌症干细胞“灭活”免疫细胞、“滋养”肿瘤的全过程：
首先，癌症干细胞分泌“促衰老因子”白细胞介素6，从而诱导巨噬细胞衰老；而后，这些衰老的巨噬细胞就会开始表达精氨酸酶-1，从而诱导 T细胞功能障碍；最后，具有抗癌特性的巨噬细胞和T细胞都不能正常工作了，肿瘤就可以肆无忌惮地发展壮大。
揪出元凶之后下个问题就是，有什么办法能拯救这些衰老的免疫细胞？
力挽狂澜！NMN：我会出手
随着研究深入，该团队观察到，衰老样巨噬细胞会高度表达CD38。
CD38是一种参与体内NAD前体NMN降解的主要酶，它的表达会随衰老而增加。也就是说年龄越大，CD38越多，相应地，体内NAD的含量就越少。
于是研究人员设想，既然衰老样巨噬细胞中缺乏NAD，那么补充NAD前体NMN是否能部分缓解甚至预防巨噬细胞的衰老呢？
结果与假设相符：添加了NMN后，衰老样巨噬细胞的数量有所减少；在癌症干细胞和巨噬细胞的共同培养物中，NMN使得“T细胞宿敌”、免疫抑制分子精氨酸酶-1表达量也减少了三倍。
这两种现象证明，NMN能有效防止巨噬细胞衰老和T细胞功能障碍。
此外，在免疫活性小鼠的肿瘤模型中研究人员发现，对照组约有70%的小鼠出现肿瘤并因此死亡；而NMN治疗组，仅有约20%的小鼠观察到肿瘤发生，等同于癌症发病率降低了71.4%，且存活率有所提高。
图：补充NMN提高了免疫活性小鼠在接种致死癌症干细胞后的存活率
据此研究人员得出结论：NMN治疗抑制了精氨酸酶-1，改善了其诱导的T细胞功能障碍，从而保留了T细胞的抗癌功能，因此暂时阻止了免疫功能正常小鼠的肿瘤发生。
该研究通讯作者、北海道大学Haruka Wada教授表示，“我们的研究结果表明，针对衰老巨噬细胞的药物可以治疗癌症——这是前所未有的发展。”
参考文献：
1.Yoshino, M., Yoshino, J., Kayser, B. D., Patti, G. J., Franczyk, M. P., Mills, K. F., Sindelar, M., Pietka, T., Patterson, B. W., Imai, S., & Klein, S. (2021). Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science, 372(6547), 1224–1229. https://doi.org/10.1126/science.abe9985
2.Takeshi K, Sachi Uehata, Noe N, et al. (2022). Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, PREPRINT (Version 1) available at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1802944/v1
3.Igarashi, M., Nakagawa-Nagahama, Y., Miura, M., Kashiwabara, K., Yaku, K., Sawada, M., Sekine, R., Fukamizu, Y., Sato, T., Sakurai, T., Sato, J., Ino, K., Kubota, N., Nakagawa, T., Kadowaki, T., & Yamauchi, T. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging, 8(1). https://doi.org/10.1038/s41514-022-00084-z
4.Gao, J. F., Tang, L., Luo, F., Zhang, Y. Y., Chen, L., Ding, H., & Meng, Z. D. (2022). Nicotinamide mononucleotide ameliorates DNFB-induced atopic dermatitis-like symptoms in mice by blocking activation of ROS-mediated JAK2/STAT5 signaling pathway. International Immunopharmacology, 109, 108812. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108812
5.Ru, M., Wang, W., Zhai, Z., Wang, R., Li, Y., Liang, J., Kothari, D., Niu, K., & Wu, X. (2022). Nicotinamide mononucleotide supplementation protects the intestinal function in aging mice and d-galactose induced senescent cells. Food & Function, 13(14), 7507–7519. https://doi.org/10.1039/d2fo00525e
6.Wada, H., Otsuka, R., Germeraad, W. T., Murata, T., Kondo, T., & Seino, K. (2023). Tumor cell-induced macrophage senescence plays a pivotal role in tumor initiation followed by stable growth in immunocompetent condition. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 11(11), e006677. https://doi.org/10.1136/jitc-2023-006677
7.Hirayama, D., Iida, T., & Nakase, H. (2017). The Phagocytic Function of Macrophage-Enforcing Innate Immunity and Tissue Homeostasis. International journal of molecular sciences, 19(1), 92. https://doi.org/10.3390/ijms19010092
8.Professional, C. C. M. (n.d.). T-Cells. Cleveland Clinic. https://my.clevelandclinic.org/health/body/24630-t-cells