自2013年美国哈佛大学教授David Sinclair发现NMN能延长小鼠寿命以来，“不老药”NMN的抗衰功效就不断被挖掘。

目前已经人体临床证实的NMN抗衰功效包括：

• 提升胰岛素敏感性[1]；
• 延缓动脉硬化[2]
• 肌肉萎缩[3]
• 皮肤衰老[4]
• 肠道衰老[5]等等。

最近，日本北海道大学Haruka Wada教授领衔的团队发现，NMN还具有抗癌效果。

这项发表于Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上的新研究表明，癌症干细胞会引发巨噬细胞衰老（巨噬细胞是我们体内负责破坏癌细胞的第一道关卡），但给接种癌症干细胞的小鼠补充NMN可以改善这一情况，可显著阻止肿瘤生长，延长小鼠的生存时间并提升其存活率[6]。

癌症干细胞抑制巨噬细胞增殖，并使其迅速衰老

首先，研究人员将癌症干细胞和免疫细胞（包括巨噬细胞和T细胞等）一起放在培养基中，进行共同培养，来观察癌症干细胞是否会对这些免疫细胞的活性产生影响。

巨噬细胞可以杀死病原体，吸收凋亡和坏死细胞，具有抗感染、抗肿瘤等重要作用[7]；T细胞能更有针对性地识别并消灭特定病原体（避免由病原体累积而引发癌症），并在痊愈之后依旧“保持警惕”，为机体提供长久保护。[8]

观察结果显示，从数量上来看，巨噬细胞的增殖受到了明显抑制。不仅如此，这些巨噬细胞呈现扁平且肥大的圆形，在形态上更接近一种“衰老样状态”。

为了确认这些“显老”的巨噬细胞是否真的已经衰老，研究人员选用了目前应用最广泛的衰老生物标志物之一SA-β-gal来测定巨噬细胞的衰老程度：SA-β-gal活性增加是细胞衰老的过程中的一个最主要特征。

结果显示，这些巨噬细胞中的SA-β-gal活性已经达到测定其为衰老细胞的标准。

图：与对照组（9G）相比，癌症干细胞（8B）导致巨噬细胞衰老（橙色箭头处表示细胞检测出SA-β-Gal阳性）

不仅如此，在随后进行的“细胞衰老相关基因”分析中，研究人员还发现这些巨噬细胞高度表达p21和Glb1这两种已知与细胞衰老紧密相关的基因。

以上发现都证明，和癌症干细胞放在一起培养的巨噬细胞的确“近墨者黑”，进入了衰老状态。

免疫细胞实惨！巨噬细胞并非唯一受害者

这项研究的团队发现，在与癌症干细胞共同培养的环境中，巨噬细胞并不是唯一受影响的免疫细胞，T细胞（能有针对性地识别并消灭特定病原体的免疫细胞）的功效发挥也受到了癌症干细胞破坏。

据观察，尽管癌症干细胞环境中有T细胞浸润，但肿瘤组织却能肆无忌惮地生长。这就表明：在这一环境中，T细胞的活性一定受到了抑制。

进一步研究发现，干扰T细胞正常工作的竟是“叛变的友军”——衰老的巨噬细胞。它会分泌一种强效免疫抑制分子精氨酸酶–1，从而抑制T细胞反应活性，让T细胞出现功能障碍。

正是因为精氨酸酶-1的出现，在有癌症干细胞的环境中，活性受到抑制的T细胞已无法对抗和消灭癌细胞。也正因此，在免疫活性小鼠肿瘤模型中，原本免疫功能正常的小鼠会出现肿瘤。

但挖出精氨酸酶-1还不够，这种由衰老巨噬细胞分泌的物质并不会是始作俑者。真正的幕后黑手，应该是那个促使正常巨噬细胞衰老的家伙。

一番深入研究发现，元凶就是癌症干细胞产生的白细胞介素6，这是一种已知的衰老相关分泌表型细胞因子。

图：敲除白细胞介素6因子后，肿瘤小鼠的存活率大大提升（灰线为未敲除小鼠，蓝色为敲除小鼠）

就是它，“策反”了本该抵御癌症的巨噬细胞——不仅害得巨噬细胞本身无法工作，还唆使它分泌精氨酸酶-1，让友军T细胞也无法工作。

至此，我们来整理一下癌症干细胞“灭活”免疫细胞、“滋养”肿瘤的全过程：

首先，癌症干细胞分泌“促衰老因子”白细胞介素6，从而诱导巨噬细胞衰老；而后，这些衰老的巨噬细胞就会开始表达精氨酸酶-1，从而诱导 T细胞功能障碍；最后，具有抗癌特性的巨噬细胞和T细胞都不能正常工作了，肿瘤就可以肆无忌惮地发展壮大。

揪出元凶之后下个问题就是，有什么办法能拯救这些衰老的免疫细胞？

力挽狂澜！NMN：我会出手

随着研究深入，该团队观察到，衰老样巨噬细胞会高度表达CD38。

CD38是一种参与体内NAD前体NMN降解的主要酶，它的表达会随衰老而增加。也就是说年龄越大，CD38越多，相应地，体内NAD的含量就越少。

于是研究人员设想，既然衰老样巨噬细胞中缺乏NAD，那么补充NAD前体NMN是否能部分缓解甚至预防巨噬细胞的衰老呢？

结果与假设相符：添加了NMN后，衰老样巨噬细胞的数量有所减少；在癌症干细胞和巨噬细胞的共同培养物中，NMN使得“T细胞宿敌”、免疫抑制分子精氨酸酶-1表达量也减少了三倍。

这两种现象证明，NMN能有效防止巨噬细胞衰老和T细胞功能障碍。

此外，在免疫活性小鼠的肿瘤模型中研究人员发现，对照组约有70%的小鼠出现肿瘤并因此死亡；而NMN治疗组，仅有约20%的小鼠观察到肿瘤发生，等同于癌症发病率降低了71.4%，且存活率有所提高。

图：补充NMN提高了免疫活性小鼠在接种致死癌症干细胞后的存活率

据此研究人员得出结论：NMN治疗抑制了精氨酸酶-1，改善了其诱导的T细胞功能障碍，从而保留了T细胞的抗癌功能，因此暂时阻止了免疫功能正常小鼠的肿瘤发生。

该研究通讯作者、北海道大学Haruka Wada教授表示，“我们的研究结果表明，针对衰老巨噬细胞的药物可以治疗癌症——这是前所未有的发展。”

参考文献：

1.Yoshino, M., Yoshino, J., Kayser, B. D., Patti, G. J., Franczyk, M. P., Mills, K. F., Sindelar, M., Pietka, T., Patterson, B. W., Imai, S., & Klein, S. (2021). Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science, 372(6547), 1224–1229. https://doi.org/10.1126/science.abe9985

2.Takeshi K, Sachi Uehata, Noe N, et al. (2022). Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, PREPRINT (Version 1) available at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1802944/v1

3.Igarashi, M., Nakagawa-Nagahama, Y., Miura, M., Kashiwabara, K., Yaku, K., Sawada, M., Sekine, R., Fukamizu, Y., Sato, T., Sakurai, T., Sato, J., Ino, K., Kubota, N., Nakagawa, T., Kadowaki, T., & Yamauchi, T. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging, 8(1). https://doi.org/10.1038/s41514-022-00084-z

4.Gao, J. F., Tang, L., Luo, F., Zhang, Y. Y., Chen, L., Ding, H., & Meng, Z. D. (2022). Nicotinamide mononucleotide ameliorates DNFB-induced atopic dermatitis-like symptoms in mice by blocking activation of ROS-mediated JAK2/STAT5 signaling pathway. International Immunopharmacology, 109, 108812. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108812

5.Ru, M., Wang, W., Zhai, Z., Wang, R., Li, Y., Liang, J., Kothari, D., Niu, K., & Wu, X. (2022). Nicotinamide mononucleotide supplementation protects the intestinal function in aging mice and d-galactose induced senescent cells. Food & Function, 13(14), 7507–7519. https://doi.org/10.1039/d2fo00525e

6.Wada, H., Otsuka, R., Germeraad, W. T., Murata, T., Kondo, T., & Seino, K. (2023). Tumor cell-induced macrophage senescence plays a pivotal role in tumor initiation followed by stable growth in immunocompetent condition. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 11(11), e006677. https://doi.org/10.1136/jitc-2023-006677

7.Hirayama, D., Iida, T., & Nakase, H. (2017). The Phagocytic Function of Macrophage-Enforcing Innate Immunity and Tissue Homeostasis. International journal of molecular sciences, 19(1), 92. https://doi.org/10.3390/ijms19010092

8.Professional, C. C. M. (n.d.). T-Cells. Cleveland Clinic. https://my.clevelandclinic.org/health/body/24630-t-cells

文章来源

每个人出生的时候，身体里都埋藏着一根叫做衰老的炸药。外界不良刺激擦出的火花，会顺着端粒这条导火索，不断的朝着炸药内部延伸。端粒燃尽的瞬间，衰老便会爆发。

说端粒是衰老的导火索，主要因为这种附着在每一个染色体末端的小型结构，会随着细胞的分裂次数不停缩短，通过损耗自己，确保DNA不被侵害。正是基于这种特性，科学界一直将端粒长度，视为衡量衰老进程的黄金标识[1,2]。

目前几乎所有围绕着端粒的抗衰老手段，不是在处心积虑的减缓导火索的燃烧速度，就是在想方设法的延长导火索长度。最近，全球最大抗衰老学术机构NIA（美国衰老研究院）的一位华人科学家，却另辟蹊径，把关注的焦点直接转进了炸药的内部，一举破解了端粒过短与衰老之间的分子关联，并且提出了一种把衰老变为哑炮的“全新”抗衰思路[3]。

这项研究发表在顶级科研期刊《The EMBO Journal》的11月刊上

研究人员首先从天生端粒过短的先天性角化不良症（dyskeratosis congenita）患者体内收集了大量细胞样本后，进行了一系列全面的分析。没想到，端粒过短对细胞造成的最大影响，居然是NAD+水平。

端粒过短对细胞造成的最大影响是NAD+代谢。

这完全就是生物学领域近年来最大的“灯下黑”。NAD+是一种与衰老直接相关的重要代谢物，衰老会加速这种物质的流失，补充NAD+则能反过来延缓衰老[4]。全世界的研究者都知道NAD+和端粒是衰老的重要贡献者，但是从来没有人想到过，这两个贡献者从某种意义上来说其实是一体的。

更有趣的是，短端粒细胞中NMNATs和NAMPT等关键NAD+生物合成酶的活性，并没有发生任何变化，这项结果与普林斯顿大学刚刚公开的一组颠覆性研究数据不谋而合[5]，NAD+水平会随着年龄的增长而下降，问题根本不在于合成能力有所衰退，一切都是因为消耗水平出现了大幅提升。

NAD+下降的原因不在于合成。

后续的实验显示，NAD+消耗飙升的源头，不是此前学界所猜测PARPs，也不是大家最熟悉的“长寿蛋白”Sirtuins，而是NAD+三大消耗酶中曝光率最低但功能最广泛的CD38。而且由于这三大消耗酶会竞争性的抢夺有限的NAD+资源，CD38活性的飙升，直接导致了PARPs失去了修复DNA损伤所需要的燃料，Sirtuins也因再无NAD+可用，丧失了自己的延寿功效。

CD38才是NAD+水平骤减的罪魁祸首

这些现象会引发两个层面的严重问题，首先，NAD+水平骤减与Sirtuins活性的下降，会直接引发线粒体功能的异常，在严重扰乱能量代谢的同时，使体内生成大量活性氧（ROS），对DNA等生物大分子造成严重的损伤。

紧接着，PARPs的活性不足使得DNA损伤无法得到修复，加之端粒“TTAGGG”的结构又格外容易成为活性氧的靶子，端粒缩短和DNA损伤速率被进一步的加大，基因组稳定性骤降，整个细胞在极短的时间内便会被逼入衰老状态。

端粒过短导致NAD+不足，进而引发细胞衰老

这种由NAD+不足所催化的衰老爆发，就是当前科学界对端粒与衰老之间关系的最清晰描述了。如果端粒问题的源头在于CD38消耗了过多的NAD+，那么抑制CD38或是补充NAD+，岂不是就能直接停止衰老？

果不其然，研究人员发现不论是利用基因手段还是药物方式，CD38的活性一旦减弱，细胞的衰老状态就会出现明显好转。不过鉴于CD38参与了太多的必要生理过程，长期抑制这种关键酶的活性并不是一种可行的方法，于是研究人员又分别使用NMN和NR在人体细胞和小鼠体内进行了测试。

这两种NAD+前体显著的恢复了端粒过短引发的线粒体问题，而且由线粒体功能得以修复，活性氧的大幅减少，直接延缓了细胞中端粒的缩短速度，而IL-6、IL-8等炎症因子和P16和P21等衰老标识的大幅降低，也又一次印证了NR与NMN能成功的阻止端粒过短细胞的老化。

补充NAD+全面恢复了端粒过短引发的一系列衰老问题。

参考文献

[1]. Whittemore, K., Vera, E., Martínez-Nevado, E., Sanpera, C., & Blasco, M. A. (2019). Telomere shortening rate predicts species life span. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116(30), 15122-15127. doi:10.1073/pnas.1902452116

[2]. Kennedy, B. K., Berger, S. L., Brunet, A., Campisi, J., Cuervo, A. M., Epel, E. S., . . . Sierra, F. (2014). Geroscience: Linking Aging to Chronic Disease. Cell, 159(4), 709-713. doi:10.1016/j.cell.2014.10.039

[3]. Sun, C., Wang, K., Stock, A. J., Gong, Y., Demarest, T. G., Yang, B., . . . Liu, Y. (2020). Re‐equilibration of imbalanced NAD metabolism ameliorates the impact of telomere dysfunction. The EMBO Journal, 39(21). doi:10.15252/embj.2019103420

[4]. Verdin, E. (2015). NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science, 350(6265), 1208-1213. doi:10.1126/science.aac4854

[5]. Mcreynolds, M., Chellappa, K., Chiles, E., Jankowski, C., Shen, Y., Chen, L., . . . Baur, J. (2020). NAD+ flux is maintained in aged mice. doi:10.21203/rs.3.rs-86538/v1

[6]. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The Hallmarks of Aging. Cell, 153(6), 1194-1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039

文章作者：时光派

说起致命的衰老相关疾病，癌症似乎才是当前聚光灯下唯一的焦点，其实，单论致死性，心血管疾病每年杀死的老年人口，比所有癌症形式造成的死亡病例还要多得多[1]。

心血管疾病的发病源头，通常在于心肌细胞，这种细胞由于要在人类的一生中都不停的进行舒张与收缩，因此需要大量的线粒体来满足自己极高的能量需求。从这个角度思考，想要预防，甚至是治疗心血管疾病，修复和提升心肌细胞中的线粒体功能，将会是一个重要的着手点。

基于这种考虑，几位科学家共同测试了NMN和SS-31（一种靶向线粒体的处方药）改善心脏功能的效果。值得指出的是，这项研究的参与者之一，正是辛克莱博士的同门师兄，NMN研究界的权威，今井真一郎博士。

辛克莱在自己的新书中，对自己的师兄今井真一郎博士评价颇高

NMN和SS-31能够通过不同的机制增进线粒体功能，NMN可以提升细胞中的NAD+水平，从而激活“长寿蛋白”Sirtuins和PARPs进行DNA修复；而SS-31则能够直接靶向线粒体内膜，减少氧化应激。今井博士认为，如果这两种机理不同的物质能够相互配合，或许将能产生1+1>2的效果[2]。

这项研究最终刊登在了顶级抗衰老研究期刊《Aging Cell》上

今井博士等人对大量老年小鼠（24个月大）进行了为期8周的NMN和SS-31治疗。数据指出，接受SS-31治疗的小鼠，Ea（早熟张）/Aa（晚舒张）比值有明显提升，说明它们心脏的舒张状况有了明显的改善，但收缩能力却没有变化。

SS-31恢复了老年小鼠心脏的舒张能力，而NMN则没有表现出这方面的效果

而进行了NMN补充的小鼠，虽然心脏的收缩能力完全恢复到了年轻水平，而且衰老过程中伴随出现的心肌肥大现象也被一并治愈，但是舒张能力却没有出现任何好转。

NMN将老年小鼠心脏收缩能力恢复至了年轻水平

对比之下，同时摄入NMN和SS-31的老年小鼠，心脏功能表现出了全方位的提升，不但收缩和舒张能力都得到了恢复，心肌肥大也被完全消除，而且心肌细胞中的线粒体基础呼吸和质子渗漏全部表现出了显著的改善。NMN与SS-31联用，确实产生了1+1>2的效果。

今井博士接着又对这其中的原理进行了探索，然而整个过程却非常不顺利。小鼠的代谢分析显示，NMN大幅提升了小鼠体内1-甲基化烟酰胺（MNA）水平，这种NAD+代谢物的提升，说明NMN确实向小鼠的心肌细胞中注入了大量的NAD+，并且加速了细胞对NAD+的使用速率。

摄入NMN后，老年小鼠体内的1-甲基化烟酰胺（MNA）水平出现了大幅且迅速的提升

SS-31则提升了小鼠体内的黄嘌呤和胆碱水平，这两种物质都具有一定抗氧化作用[3]，完美应和了SS-31提升线粒体氧化应激的能力。诡异的地方在于，这种黄嘌呤和胆碱的提升，在同时接受NMN和SS-31的小鼠体内并没有出现。

SS-31提升了老年小鼠体内的黄嘌呤和胆碱水平

小鼠体内的NAD+水平变化则更是诡异，小鼠体内MNA水平在短时间内的大幅提升，说明NMN产生的NAD+会被细胞立刻使用殆尽，用于激活Sirtuins长寿蛋白和PARPs等关键酶体，因此NMN并不会造成NAD+在细胞内的积蓄；

而SS-31的功效则与NAD+系统完全无关，更不会干预到小鼠的NAD+水平，可实验数据却显示，联用NMN和SS-31的老年小鼠，心肌细胞中的NAD+积蓄水平一路飙升，最终甚至超过健康的年轻小鼠。

联用NMN和SS-31的老年小鼠，体内的NAD+储量甚至超过了健康的年轻小鼠

面对这令人欣喜却又无法解释的结果，今井博士等人在文末进行了一系列的推理和解读，但最终依然没能推导出其中的实际原理。但不论怎样，NMN和SS-31联用后对心脏衰老全面且高效的恢复能力，以及对NAD+储量这一重要衰老指标的巨幅提升，都蕴含着极高的临床应用价值。

这一结果同时也暗示着，虽然NMN已经给学术界带来了太多惊喜，但如果能与其他物质配合使用，这种物质或许将会展现出甚至更加优秀的抗衰效果。

参考文献

[1]. Roger, V. L., Go, A. S., Lloyd-Jones, D. M., Adams, R. J., Berry, J. D., Brown, T. M., … Wylie-Rosett, J. (2011). Heart disease and stroke statis- tics-2011 update: A report from the American Heart Association. Circulation, 123(4), e18. https://doi.org/10.1161/CIR.0b013e3182 009701

[2]. Whitson JA, Bitto A, Zhang H, et al. SS-31 and NMN: Two paths to improve metabolism and function in aged hearts. Aging Cell. 2020;00:1–14. https://doi. org/10.1111/acel.13213

[3]. Jadavji NM, Emmerson JT, MacFarlane AJ, Willmore WG, Smith PD. B-vitamin and choline supplementation increases neuroplasticity and recovery after stroke. Neurobiol Dis. 2017;103:89-100. doi:10.1016/j.nbd.2017.04.001

文章来源：时光派

近年NMN被喻为长生不老药，成为城中热话。NMN有效提升体内NAD+水平和细胞能量，更重要是帮助细胞组织和DNA修复，从而对抗炎症及衰老。
但假如身体存有癌细胞，我们可否服用NMN呢？会否促进癌细胞生长呢？

2021年科学家做了一个实验，在老鼠腹腔内注射两星期的NMN，然后再注射肺癌细胞去观察NMN有没有预防癌症的作用。结果是有注射NMN及没有注射的老鼠，癌细胞的生长没甚么分别，反映NMN对癌症没有预防作用。

另一个实验是给一些已经患上肺癌的老鼠注射两星期的NMN，结果是不论有否注射NMN, 老鼠身体中的癌细胞生长速度并没有改变，反映NMN同样不会促进癌细胞的生长和扩散。

癌症是由一系列的基因突变造成，身体免疫系统未能及时侦测并消灭这些癌细胞，导致癌症肿瘤出现。随著年龄增长，体内NAD水平会下降，补充NMN可以提高体内的NAD水平，改善免疫功能，发挥保护和预防的作用。

几项小规模研究发现，个别肿瘤细胞可能具有更高的NAD合成能力，因此有人担心补充NMN可能会增加癌细胞数量。然而科学家相信即使患上癌症，特别是初期，身体中仍有99.9%的细胞是正常细胞，需要营养来维持理想的 NAD水平。及时补充足够的NMN给正常细胞，包括免疫细胞，使它们更加强壮，至少能减弱癌细胞的致命作用。

总括而言，动物研究结果反映NMN并不能直接预防或治疗癌症，但同样不会促进癌细胞生长，NMN与癌症的关系仍需要更多的人类研究来确定。服用NMN的最大好处是增加细胞能量，帮助细胞组织和DNA修复、保持身体健康。

作者：吴桂生博士

美国心理学会会员 执业临床心理学及脑神经心理学专家

NMN等NAD+补剂促癌吗？

我们以及我们所邀请的学术专家，在不同场合多次回复过这类问题。
为了就该问题进行阶段性系统总结，给『想要抗衰但不想得癌』的读者一个交代，我们查阅了十年NMN、NAD+与肿瘤的研究，理清普通读者、肿瘤患者读者的疑虑，包括：
1) NMN、NAD+是帮助还是干扰癌症治疗？
2) NMN、NAD+是否会促进健康人患癌？
3) NAD+整个代谢网络有多少因素与癌症发生或加剧有关？
4) 我们应如何看待现在的NMN、NAD+代谢在癌症研究中的不同声音？

此外，文末我们也会附上一些查阅资料后的观点，请大家耐心阅读。
随著年龄增加，人体代谢发生转变，NAD+的变化尤其突出。
增强NAD+在衰老相关疾病，包括癌症中表现出益处。

NMN对癌症的正面作用主要体现在3个方面：延缓衰老从而降低癌症发生发展的风险，强化免疫系统功能，以及减少癌症治疗对器官机能的损害。

癌症是衰老相关疾病，因此，NMN补剂作为抗衰老策略，有预防癌症的研究证据也不足为奇。

案例一：维稳线粒体，防治肿瘤和神经退行性疾病

2021年发表于Curr Med Chem的综述回顾了诸多NMN与线粒体的相关研究，发现维持NAD+池、维持较好的NAD+/NADH浓度比值，有益于维持线粒体正常功能，并且有助于维持各NAD+消耗酶《通常与衰老调控相关》如Sirtuins、聚ADP-核糖聚合酶和CD38/157酶的催化活性。
文章认为：包括NMN在内的NAD+补充剂可以作为肿瘤和神经退行性疾病的潜在疗养措施《a possible therapeutic approach》。

案例二：预防肝癌

在健康细胞向癌细胞转变的过程中，DNA损伤修复不及时是重要原因。
早在2014年Cancer Cell、2015年Oncoscience杂志就先后刊登研究，表明在癌基因诱导的肝细胞癌《HCC》发生过程中，NAD+从头合成被抑制导致DNA损伤修复困难，是癌症发生的重要原因。
作者认为，倘若在癌基因激活后、HCC发生之前及时补充NAD+，可以一定程度维护肝脏健康，避免悲剧发生《见下图》。
但该文同时表示：非癌基因所致的肝癌是否也从NAD+补剂获益尚不得而知。

直到近期，关于NAD+预防肝癌的新证据出现了。
肝纤维化《俗称肝硬化》可能发展成肝癌，而肝星状细胞 (HSC) 是驱动肝纤维化进展的重要因素。
2021年发表于Free Radic Biol Med的哺乳动物研究[4]发现，NMN抑制氧化反应介导的15-OGDH降解，促进前列腺素E2降解并抑制HSC活化；由于HSC活性被抑制，其细胞内的促肝纤维化基因难以转录表达出促肝纤维化的蛋白质，从而预防了肝纤维化的发生发展。
文章认为，补充NMN不失为预防肝纤维化所致肝硬化、肝癌的新策略。

案例三：预防紫外线所致皮肤光老化

紫外线造成皮肤光老化，不仅会让人容貌出现老态，也会增加黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌的风险。
2021年重庆教育学院在Front Pharmacol发表研究[5]：联合使用NMN与发酵乳杆菌《L.TKSN041》能显著增强小鼠超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT水平，降低氧化损伤和糖基化终产物，增加皮肤中的NAD+，预防小鼠在UVB紫外线损伤下出现的皮肤老化与病变。

癌症的发生发展机制很复杂，至今尚未完全明晰。
然后从已有信息来看，不同癌症『受用』的疗法有所差别。

近年来，已证实NMN通过延缓免疫细胞衰老、增强免疫细胞功能等机制，在免疫疗法(PD-L1相关)、CAR-T疗法、NK细胞疗法等癌症疗法中发挥积极作用。
案例一：NMN增加免疫疗法药性

免疫疗法简介：
PD-L1是常常于肿瘤细胞表面表达、与肿瘤发生免疫逃逸相关的蛋白。
如果肿瘤细胞表面的PD-L1足够多，对肿瘤细胞采用免疫疗法的治疗效果就更好《更不容易损伤到健康细胞》。
2020年，由第二军医大学东方肝胆医院、复旦大学附属肿瘤医院发表于Cell Metabolism的研究[6]表明：NAD+充足，可触发NAMPT-TET1-p-STAT1-IRF1-PD-L1细胞级联反应，促进癌细胞表面上表达更高水平的PD-L1蛋白质，从而增强免疫疗法的癌症治疗效果

案例二：NMN增强NK细胞破坏癌细胞的能力

自然杀伤细胞《NK细胞》是人体免疫系统中的『巡逻兵』，它们可对受感染细胞、老化和病变细胞进行识别与杀害。
研究表明随著年龄增长，NK细胞表达免疫衰老标志物，并且细胞活性逐渐降低。

2021年，日本学者发表于Biomed Res的研究[8]发现，口服或註射NMN，可以强化年轻和老年小鼠的NK细胞对癌细胞的杀伤力，且不影响NK细胞的数量《即：增强单个NK细胞能力，而非靠增殖取胜》。

案例三：NMN增加CAR-T疗法药效

2022年4月，首都医科大学北京世纪坛医院拟发表的研究[22]显示：NMN对CAR-T《嵌合抗原受体修饰的T细胞靶向疗法，用于血液系统恶性肿瘤治疗》具有辅助增强作用。
NMN可以增强CAR-T细胞中的NAD+水平，保护CAR-T细胞端粒长度，并改善CAR-T细胞增殖能力、减少凋亡。
高通量检测表明NMN通过上调CAR-T中的Sirt1，下调NF-κB等因子来增强CAR-T的功效和寿命。

由于CAR-T对血液恶性肿瘤治疗的一大弱点就是CAR-T的细胞衰老，因此，本文作者对联用NMN改善CAR-T抗癌效率很有信心。
前文虽提到了一些新兴疗法，但癌症治疗中不可或缺的中流砥柱仍是化疗《chemotherapy》。

化疗能够有效杀灭癌细胞，但会对人的健康细胞也造成不可磨灭的损伤，在衰老细胞研究领域，已基本达成共识：化疗会造成衰老细胞增多、器官功能受损，患者衰老显著加速。
这是化疗患者后续生活质量大幅下降的主要原因之一。
近两年，国内外知名学术机构发掘了NMN对化疗损伤的缓解功效，有望成为化疗期间的辅助干预手段。

案例一：缓解顺铂耳毒性

NMN被数项研究证明对化疗危害有辅助修复作用。
2021年由中山大学中山纪念医院耳鼻咽喉科发表于Toxicol Lett的研究[9]表明，NMN提高NAD水平，能够对顺铂《常见化疗药物》治疗的小鼠耳的毛细胞起到保护作用，减少毛细胞损失和变形，保护听力免受顺铂治疗损害。

案例二：缓解顺铂认知损伤

无独有偶，同年由明尼苏达州梅奥诊所神经外科发表于顶级肿瘤期刊Cancer Research的研究[10]证实：顺铂可穿过血脑屏障，抑制脑中NAD+生物合成限速酶NAMPT，导致NAD+不足——这可能是顺铂诱导神经损伤、患者记忆障碍的关键因素。
通过补充NMN增加NAD+水平，顺铂给药的小鼠大脑中神经祖细胞增殖、神经元形态乃至认知功能受损程度显著降低，令人高兴的是：本研究中，顺铂抗肿瘤疗效未受到NMN影响。
由于神经一旦发生损伤，通常是很难完全挽回的，因此本文认为NMN是改善癌症幸存者生活质量的潜在治疗手段。

案例三：缓解多柔比星心脏毒性

除了顺铂，多柔比星《DOX》也是一种广泛使用的有效化疗药物，临床用于治疗乳腺癌、膀胱癌、卡波西肉瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病等。
多柔比星常与其他化疗药联合使用，然而它具有剂量依赖性心脏毒性。
2021年底，四川大学华西医院放射科发表于Arch Biochem biophys杂志的研究[11]发现：
①NMN抑制DOX诱导的大鼠体内NLRP3小体介导的炎症激活，降低了caspase1、IL-1β活性；
②NMN增加还原性谷胱甘肽《GSH》、超氧化物歧化酶《SOD》2种关键内源性抗氧化剂的活性，降低大鼠体内氧化损伤标志丙二醛《MDA》和活性氧《ROS》的水平。
介于上述分子层面变化，NMN最终表现出减轻DOX诱导大鼠心肌细胞凋亡、心脏纤维化的疗效。

除了辅助化疗，也有一些论文报道NMN可能『干扰』抗癌药的抗癌效果。
探讨NMN是否干扰化疗并不是他们本意，只是『让癌细胞NAD+耗竭』是很多抗癌新药筛选的重要靶标，NMN或NAD+分子难免被用作检验药理的『试金石』。
这些新药中，谁越是依赖『阻断NAD+』杀死癌细胞，谁就越容易受NAD+前体《不仅是NMN》的影响。

案例一：Syrosingopine+二甲双胍

因发现TOR而获Lasker医学奖《诺奖风向标》的Michael N. Hall发现[12]：为了维持细胞内环境，癌细胞会通过单羧酸转运蛋白1(MCT1)和4(MCT4)排泄糖酵解产物——乳酸。
Hall使用Syrosingopine《西罗辛戈平》联合二甲双胍，引发NAD+再生受阻，导致高糖酵解的癌细胞因缺乏ATP死亡——可谓二甲抗癌新用途。
为验证两药联用起效机制确实与NAD+、ATP有关，他对癌细胞使用了『超出生理水平』《supra-physiological concentrations》剂量的NAD+或NMN，果不其然，癌细胞ATP暂时得到挽救，药效暂时受到了影响。
图：80mM的NMN外源性处理或NAD+处理，挽救了联合用药所致的ATP耗竭《RLU为ATP含量度量方法：相对光单位》

案例二：panobinostat+marizomib

发表于Sci Transl Med的研究[13]用高通量手段从数千种神经胶质瘤 (DMG)候选药物中筛选了一种有希望的联合给药方式：多组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂panobinostat和蛋白酶体抑制剂marizomib。
阻断癌细胞NAD+是该方案的起效机制之一，因此充足的NAD+会影响药物疗效。
以上疗法都可算具有潜力的抗肿瘤疗法，但未必能成为普及临床的成熟疗法；而我们前文『NMN辅助治疗、改善副作用』的研究对象则是经典化疗用药。
这提示我们：不同药物受到NMN的影响是不同的，还需持续对该领域保持关注。

相比是否干扰癌症患者治疗，我们相信普通消费者更关心NMN是否促癌。
争议：NMN是否使健康人发生癌症？无有力证据
美国宾夕法尼亚大学生理学系Zhang Rugang等人2019年在Nature Cell Biology发布了一篇倡议谨慎使用NAD+补充剂的论文[14]：
使用实验室改造的、胰腺上皮内瘤变《PanIN》小鼠进行NMN大剂量腹腔註射《500mg/kg体重》，13天后发现NMN促进了病变区域的增加。
由此作者认为：NMN可能加速了癌变组织的进一步恶化。
这个研究发布时引来不少关注，但Zhang也没有再深挖该机制，后续热度就变得很小。
2021年，同济大学附属肺科医院的Zhu Junjie等人提出相反意见[15]：用肺癌细胞制作了肺癌肿瘤小鼠，同样给小鼠註射NMN，3周后发现肿瘤既没有变大，也没有变小，反倒是小鼠的体重因NMN而有所减轻。

NMN圈一直是『门内厮杀，门外眼红』，哪个课题组若能证明『NMN促癌』，就能直接把这家伙拉下神坛，一定名声大噪。
可惜的是，截止现在，我们难以查到在健康动物体直接使用NMN能促使动物在自然衰老过程中更易患癌的可信证据。
本质：NMN上下游的酶们，在癌中被迫『变态』
除了简单粗暴把NMN喂给、打给动物，在癌症领域，科学家更偏爱『围绕著NAD+代谢』进行一系列癌症机制的研究，这当中最受关注的是NAMPT酶，它在癌圈可比NMN资深多了。

NAMPT是烟酰胺《NAM》合成NMN的必备催化酶，也是细胞分化/去分化、炎症、代谢的调节因子。
多种癌症中NAMPT的基因出现了突变[16]，这使得NAMPT增多，诱导肿瘤血管生成、癌细胞增殖以及癌症转移。
此外，上调的NAMPT导致高NAD+合成，NAD+、某些氨基酸是癌细胞生存必须得能源；NAMPT异常还会导致癌细胞中NAM含量降低——由于NAM对Sirt1有抑制作用，因此癌细胞中Sirt1的活性也就增加了《对，就是那个『长寿蛋白』sirtuins》。
使用NAMPT抑制剂也显示出对某些癌细胞的抑制效果，然而对正常细胞而言这种化合物却可能是有毒甚至致命的。
NMNAT是NMN合成NAD+最终步骤的催化酶，分为1-3亚型，在中枢神经保护、维持细胞内NAD+池等方面至关重要，它的突变会导致功能下降，经年累月导致神经元病变、神经退行性疾病发生[17，18]。
然而，NMNAT也与肿瘤有关，在结肠癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤样本中，科学家发现NMNAT2异常增多。
与NAMPT抑制剂相似，开发靶向局部肿瘤病灶的NMNAT抑制剂，或许也不失为有潜力的特定肿瘤治疗手段。
NAPRT是NAD+烟酸合成途径《preiss-handler》的催化酶，可以说和NMN关系很远了。
它也被证实在胰腺癌、卵巢癌等癌症中异常高表达[19]。
NAMPT、NMNAT、MAPRT等NAD+合成催化酶各自在不同种类的癌症中被上调或下调，如果是在癌症中被上调，则通过局部抑制这些酶，能够掐断癌细胞『粮食』，增强化疗效果[20]。
由此可见，NAMPT、NMNAT、NAPRT、NAD+、sirtuins『见人说人话，见鬼说鬼话』，在正常机体可抗衰老、强化免疫屏障，在肿瘤中又兼职做坏细胞的燃料。

小结

以上就是目前关于NMN、癌症科学界开展研究的主要方向。
文章较长，关于NMN对癌症的影响，我们小结如下：
●益处：NMN被论证可从线粒体等角度抗衰老，也可调节免疫，这两种作用机制或可降低癌症的发生风险；
●益处：NMN在经典化疗药物用药中表现出机体保护作用，可能有助于缓解副作用；
●益处：NMN对免疫治疗《PD-L1》、CAR-T、NK细胞疗法等肿瘤治疗手段中起强化治疗作用；
●风险：对于一些以耗竭癌细胞NAD+、ATP为靶标的潜在药物分子《尚处于临床初期，离成为经典方案还很远》，外源性给癌细胞补充NAD+可能导致药效打折——对于此类情况，使用文中提到panobinostat+marizomib、Syrosingopine+二甲双胍联合抗癌防癌的患者需遵医嘱，谨慎服用；
●争议：关于NMN是否促进已经患癌个体的病情加重的研究不多，且有争议，一些研究认为已经发生癌变的组织会因NMN大剂量使用病情恶化，一些研究则发现单独使用NMN不影响癌症进展。

关于NMN是否促进癌症发生，普通人不用太担心。

首先，目前没有可重复的、公认的研究证明NMN可以促进正常细胞转变为癌细胞；
其次NAD+增多《或流通量变大》是癌变后的代谢异常，而非起因。
若要倒转科学研究的先与后、因与果，那葡萄糖、氨基酸《癌症最爱的养料》都有罪。
最后，上述NMN干扰抗癌药效、促进癌症发生或恶化的研究中所使用的研究模型很多都是体外细胞模型；用于『浸泡』癌细胞的NMN浓度，用Hall的话说也是『超生理的浓度』。
我们手中几百毫克的NAD+口服前体，相较癌细胞对NAD+张开的『血盆大口』，相较NMN『负面报道』所使用的剂量，很可能只是蚂蚁见大象的程度了。
除了NMN本身，我们在文章后半部分亦关注了NMN代谢圈真正的『癌症研究热点』——各种NAD+代谢酶《NAMPT、NMNATs》。
在阅读远多于本文所体现的研究资料后，我们以为：在癌症进展中，NAD+代谢网络的代谢物、催化酶们或许是『在癌中变态』的从众者[20]，而非令人生畏的将领。
早在十年前，一线期刊PNAS就发表了『c-myc《知名的iPSC山中因子》是NAMPT上游调控因子』的结论，它促使NAMPT→NAD+→SIRT、PARPs发生一系列异常，最终塑造出疯狂糖酵解+合成代谢的癌细胞生存模式。
由于文章篇幅过长，信息过多，我们就不再继续罗列了。
完成本文所需的资料收集截止至2022年7月初。
由于NMN领域论文良莠不齐，翻阅过程中难免有所疏漏，我们希望大家一起关注NAD+代谢与肿瘤，也欢迎大家讨论、赐教。

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